1.作用机制及相关研究

　　舒尼替尼是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂， 能够抑制血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、FLT和KIT的功能，有很强的抗血管生成作用，而且能抑制肿瘤细胞增殖。它主要通过细胞色素CYP3A4代谢，半衰期较长（41~86 h），适于单剂每日应用。

　　舒尼替尼在半抑制浓度时可抑制两种酪氨酸激酶受体即血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）及血小板衍生生长因子受体β（PDGFRβ）磷酸化[1]，抑制效应较其他药物强10~30倍[2].另外，舒尼替尼还可抑制VEGF和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）对人脐静脉内皮细胞的诱导增殖作用。在人类肿瘤的异种种植模型中，舒尼替尼可诱导HT-29 和Colo-205肿瘤退化[1].在应用荧光素酶高表达的PC-3细胞系建立的前列腺癌种植模型中，舒尼替尼可使PC-3荧光强度减弱，生长停滞，但肿瘤体积未见缩小。同样，在SF763T细胞系构建的神经胶质瘤模型中，舒尼替尼可使肿瘤微血管密度降低40%.负荷了Colo-205肿瘤（不表达PDGFRβ）的裸鼠口服舒尼替尼后，PDGFRβ磷酸化减少，表明磷酸化减少发生于肿瘤血管外膜细胞和间质细胞。即使肿瘤本身不表达舒尼替尼所作用的酪氨酸激酶受体，舒尼替尼仍能降低肿瘤细胞活性及抑制血管生成。测定舒尼替尼目标血清浓度发现，其抑制酪氨酸激酶受体的最低浓度为100 ng/ml.但是，该浓度必须每日至少维系12小时才能维持药物效应。根据目前对肿瘤血管生成机制的研究推测，舒尼替尼可能抑制了肿瘤细胞增殖、微血管及淋巴管生成以及巨噬细胞诱导的肿瘤细胞血管内渗。

　　2.国际临床研究回顾

　　Ⅰ期临床试验[3，4]对28例肿瘤患者应用舒尼替尼15~59 mg/m2（最大耐受剂量≥75 mg/d，推荐剂量50 mg/d）治疗4周，休息2周。结果显示，6例患者治疗有效。主要毒副作用是口腔炎、水肿、血小板减少，头发变色和皮肤黄疸。中华考试网(www．Examw。com)

　　Ⅱ期临床试验[5，6]对63例既往细胞因子（IFN-α、 IL -2）治疗失败或不能耐受的MRCC患者，应用舒尼替尼50 mg/d治疗4周，休息2周。结果显示，25例（40%）部分缓解（PR），17例 （27%）病情稳定（SD）持续3个月，进展时间（TP）为8.7个月，患者中位生存期为16.4个月，耐受良好。表明舒尼替尼有希望应用于MRCC二线治疗。应用同样的方案治疗106例一线治疗无效的转移性肾透明细胞癌患者，105例疗效可评估，36例达PR（34%），中位无恶化生存期（mPFS）为8.3个月，无 PFS报告。常见毒副作用是无力（28%）、腹泻（20%）、中性粒细胞减少、转氨酶升高、左室射血分数降低（4.7%）和贫血。

　　Motzer 等[7]报告的Ⅲ期多中心随机对照试验中，750例初治的MRCC患者随机接受舒尼替尼或IFN-α一线治疗。舒尼替尼的用法为50 mg/d，连用4周，休息2周。IFN-α的用法为900万IU，每周3次。主要终点评估表明，无论是总体疗效（24.8%对4.9%）还是PFS（11.5个月对6.2个月）， 舒尼替尼均明显优于IFN-α。因不良反应停药的患者舒尼替尼组为8%，IFN-α组为13%.IFN-α组伴3或4级治疗相关疲劳者较多，而舒尼替尼组更易出现腹泻。舒尼替尼组患者生活质量明显优于IFN-α组（P<0.001）。多靶点药物无论在MRCC二线还是一线治疗上均取得了超越传统治疗的疗效。对66例接受舒尼替尼治疗2个周期后的RCC患者进行甲状腺功能检测发现，56例（85%）患者有多于1项的检测项目发生异常[8].42例促甲状腺激素正常的胃肠道间质肿瘤患者接受舒尼替尼治疗后，26 例（62%）出现促甲状腺激素异常。而且，促甲状腺激素异常的发生似乎与暴露于舒尼替尼相关。以上结果是舒尼替尼诱导抗甲状腺免疫反应，破坏甲状腺血供，还是干扰甲状腺稳态下VEGF的正常生理功能所致，尚有待阐明。