A 是在易感基因基础上，由某些感染因素启动了T细胞活化和自身免疫反应，引起炎性细胞因子、自身抗体、氧自由基大量增多，导致了关节组织的炎症损伤、滑膜增生、骨和软骨的结构破坏。
RA 外来的抗原可能是某些病毒和细菌等微生物的致病性抗原蛋白或多肽。如EB 病毒gp110 糖蛋白和结核分枝杆菌热休克蛋白，与HL A‐DRβ1 ＊0401 及＊0404有共同氨基酸序列，通过分子模拟机制诱发了自身免疫反应。机体潜在的自身抗原包括HL A‐DR4（QK／RAA）、热休克蛋白、免疫球蛋白（IgG）、Ⅱ型胶原、gp39软骨抗原、蛋白多糖等，它们被滑膜组织中的A 型滑膜细胞、树突状细胞、巨噬细胞等吞噬、加工、处理并提呈于细胞膜，激活T 淋巴细胞，并在局部释放足够量的IL‐1、GM‐CSF、TNF、IFN‐γ等细胞因子，参与了RA 关节及关节外一系列炎症损伤。如IL‐1 促使软骨释放前列腺素E2和血栓素B2抑制软骨的生长和修复；刺激滑膜细胞释放纤溶酶原激活物，降解结缔组织；还可激活单核细胞分泌胶原酶和前列腺素，促进组织破坏。滑膜的淋巴细胞和单核细胞等所产生的碱性成纤维细胞生长因子、血小板生长因子、肝细胞生长因子等，可促进血管翳的形成和软骨的破坏。
入侵抗原同时被前B 淋巴细胞吞噬，加工后提呈给T 淋巴细胞，在Th2 细胞因子IL‐4、IL‐5 等促发下，前B细胞增殖分化，合成抗免疫球蛋白抗体，即类风湿因子（rheumatic factor，RF）。RF 可在关节腔内形成免疫复合体，沉积于关节软骨表面，通过经典途径激活补体，从而刺激促炎性细胞因子的产生和免疫损伤。如巨噬细胞被激活后释放白细胞趋化因子，促使中性粒细胞在关节腔内集聚，释放溶酶体酶、胶原酶和超氧阴离子等炎性介质；刺激软骨细胞、巨噬细胞、滑膜成纤维细胞等产生蛋白溶解酶类、金属蛋白酶类及前列腺素等，诱发关节炎症反应；降解胶原和蛋白多糖等软骨细胞间质，从而导致软骨分解，关节结构破坏和纤维组织增生。
RA 患者血浆自由基增多，而清除自由基能力减弱。氧自由基超氧阴离子、羟自由基等与多聚不饱和脂肪酸生成烷自由基、烷氧自由基及烷过氧自由基等脂性自由基。自由基通过抑制核糖核苷酸还原酶，导致软骨细胞DNA 合成减少而死亡。高浓度的氧自由基参与破坏粗面内质网、核蛋白体，抑制蛋白聚糖合成，使透明质酸解聚和软骨基质降解；增加了尿激酶型纤溶酶原激活剂间接活化基质金属蛋白酶，降解细胞外基质，或通过超氧阴离子与一氧化氮生成过氧亚硝基阴离子激活基质金属蛋白酶，致胶原蛋白降解，同时形成自身抗原；脂质过氧化产物与蛋白质赖氨酸残基结合，即具有免疫原性，因此诱导了机体异常的自身免疫反应。羟自由基还参与了炎症介质前列腺素E2的合成，促进了关节慢性持续性炎症。
RA 滑膜细胞、成纤维细胞、淋巴细胞、软骨细胞的凋亡过程存在异常。RA 滑膜细胞增生活跃，这与p53、Fas、FasL、Bax、Bcl‐2 等表达异常和体内调节因子失常有关。在滑膜细胞上p53 表达过度，促使RA 滑膜细胞增生活跃。成纤维细胞凋亡同样与p53、Fas、Bcl‐2 及TGF‐β1 有关。高水平p53 能增强成纤维细胞凋亡，而生理水平p53 则抑制成纤维细胞凋亡（保护细胞）。RA 患者体内既存在淋巴细胞凋亡数增加，也存在自身反应性T、B淋巴细胞增加。Fas／FasL 和CD40／CD40L 在T、B 淋巴细胞凋亡中起重要调节作用。T 细胞受基质细胞衍生因子1 α保护，对Fas 引起的凋亡是有抵抗性的，且高表达Bcl 族抗凋亡因子。B 细胞凋亡减少与线粒体凋亡抑制因子增加有关。软骨细胞凋亡主要由一氧化氮（NO）诱导，Bcl‐2 则调节软骨细胞的分化表型。
