RA 的病因尚未完全阐明。已知遗传、激素、环境因素与RA 发病密切相关。

　　（一）遗传因素
   
　　RA 患者一级亲属发病率为10%，同卵双生子同患病率为21%～32%，高于异卵双生子（9%），提示RA 发病与遗传相关。分子流行病学调查发现，在北美和欧洲白人、印度土族人、墨西哥人、日本人、中国南方人群中HL A‐DR4（DRβ1 ＊0401）与RA 发病密切相关，患病人群HL A‐DR4 阳性率为40%～71%，而正常人群为10%～40%。我国汉族人群RA 患者HL A‐DR4 阳性率为43%～54%，正常人为14%～25%。HL A‐DR4 阳性者患RA 的相对危险性是阴性者的5～7倍。随着HL A 与RA 相关性研究的深入和扩大，发现DR4 并不是与RA 相关的唯一抗原。已发现以色列的犹太人和亚洲印度人患RA 与HL A‐DR1（DRβ1 ＊0101）、北美某些种族与HL A‐Dw16（DRβ1 ＊1402）相关。并已确定，与RA 相关的DR4 亚型（DRβ＊0401、DRβ＊0404、DRβ＊0101、DRβ＊1402）β链第三高变区第70～74位点具有相同的氨基酸序列，即谷氨酸‐精（赖）氨酸‐丙氨酸‐丙氨酸（QK／RAA），称之为“易感基因”和“共享表位”，直接参与致病抗原肽的提呈。并发现DR4 阳性RA 患者关节破坏发生早，关节外表现多，预后也较差。

　　（二）感染因素

　　支原体、EB 病毒、细小病毒B19、风疹病毒、结核杆菌、逆转录病毒、肠病毒、细菌等都曾被认为可能是RA 相关病原体，但是迄今未能在滑膜组织或关节积液中获得单一的持续性病原微生物。近年来研究认为，某些微生物（如逆转录病毒）可直接结合于细胞表面或整合到核酸中改变了细胞表面抗原成分；又如EB 病毒可激活B 淋巴细胞；许多微生物含有与人体同源基因序列，可引发交叉免疫反应；某些微生物超抗原可直接激活免疫淋巴细胞引发免疫反应，从而参与RA 致病。

　　（三）性激素

　　RA 患病有性别差异，如绝经期前妇女发病率显著高于同龄男性；75%的女性患者妊娠期间病情缓解，尤其在妊娠最后3个月症状改善明显；90%的女性患者在分娩后数周或数月出现疾病复发；口服避孕药可缓解病情等。上述征象说明了性激素在RA 发病和病程中的作用。